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La maladie de Huntington et le cannabis médical
La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative d'origine génétique autosomique dominante héréditaire qui entraîne la détérioration des cellules nerveuses du cerveau au fil du temps. Bien que les symptômes de la maladie de Huntington (MH) puissent se manifester entre la petite enfance et la vieillesse, ils apparaissent le plus souvent au début ou au milieu de l'âge adulte, ce qui porte un coup psychologique dévastateur à la fois à la personne qui reçoit un diagnostic de MH et à sa famille, car les symptômes s'aggravent généralement sur une courte période de 10 à 25 ans. La maladie de Huntington est donc connue comme une maladie familiale, car chaque enfant d'un parent atteint de la maladie de Huntington a 50 % de chances d'hériter du gène défectueux.
En termes de caractéristiques cliniques, le début de la MH est presque imperceptible ; la triade de troubles moteurs, cognitifs et émotionnels se met en place lentement. Cette phase est connue sous le nom de phase prédiagnostique, au cours de laquelle les individus peuvent devenir déprimés, irritables, désinhibés, oublieux ou anxieux. Finalement, cette phase se transforme en phase de diagnostic, au cours de laquelle des symptômes physiques apparaissent. Au début, il s'agit de changements subtils dans la coordination et de mouvements involontaires mineurs, qui évoluent vers une chorée (mouvements involontaires anormaux), un manque de coordination et des difficultés à effectuer des mouvements moteurs volontaires. L'aggravation de la dysarthrie (trouble de la parole causé par des muscles faibles ou mal contrôlés dans la bouche, le visage ou le système respiratoire supérieur), la dysphagie (difficulté à avaler) et le ralentissement des mouvements saccadiques des yeux (mouvements simultanés des yeux) sont également observés. À ce stade, les fonctions cognitives s'aggravent également, entravant la planification, l'organisation et le développement de nouvelles aptitudes motrices. Si la mémoire à long terme est épargnée par la dégénérescence, la mémoire à court terme est gravement affectée. La dégradation de la parole est plus rapide que celle de la compréhension, si bien que les patients finissent par perdre la capacité de parler tout en conservant un degré significatif de compréhension.
Références
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Concernant la maladie de Huntington et les cannabinoïdes
Génétique et physiopathologie
Comme indiqué précédemment, la maladie de Huntington (MH) est une maladie héréditaire ; il s'agit de la première maladie cartographiée à l'aide des techniques d'analyse de liaison avec des sondes d'ADN. Le gène, appelé gène HTT, est situé sur le chromosome 4p16.3. L'expansion d'une répétition trinucléotidique polymorphe (CAG)n entraîne la production d'une protéine de huntingtine mutante contenant un tractus de polyglutamine anormalement long, qui est toxique pour les neurones.
Des études in vitro suggèrent que les étirements de polyglutamine dépassant un seuil de 37 résidus déclenchent un processus d'agrégation des protéines, en commençant par des dimères et des trimères, puis en progressant vers des oligomères plus importants. Cette agrégation de polyglutamines finit par dépasser la capacité des cellules à les dégrader, tout en interférant avec la fonction normale d'autres protéines. Il en résulte un dysfonctionnement neuronal et, à terme, une neurodégénérescence. La formation d'agrégats de protéines dépend de la concentration de la protéine HTT mutante, ce qui explique le retard observé dans l'apparition de la MH et l'association étroite entre la gravité de la maladie et la longueur des répétitions de polyglutamine.
Le vieillissement est le principal facteur de risque des maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington. L'incidence de ces maladies est appelée à augmenter dans les années à venir, il n'existe pas de traitement curatif pour aucune d'entre elles et les traitements disponibles ne gèrent que les symptômes, mais ne s'attaquent pas à la cause sous-jacente de la maladie.
Le système endocannabinoïde
La plante Cannabis sativa, communément appelée marijuana, est connue et utilisée par de nombreuses cultures. Ses usages vont de la médecine, pour soulager la douleur, à l'utilisation de fibres pour la confection de vêtements et de cordes, en passant par l'utilisation dans des rituels religieux, mais c'est au cours duXIXe siècle, avec des cas et des témoignages indiquant que la marijuana pouvait atténuer les symptômes neurologiques de certaines maladies, que la plante a pris une place particulière dans la pratique médicale. À partir des années 1960, la recherche a connu des avancées majeures qui ont permis d'identifier le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et plus de 60 autres cannabinoïdes, ainsi que le cannabidiol (CBD) et environ 260 autres composés non psychoactifs. Dans les années 1990, les récepteurs responsables de nombreuses actions du Δ9-THC ont été identifiés et ont formé le système endocannabinoïde (SEC) composé des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, qui médient les effets physiologiques des cannabinoïdes et appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), ainsi que des ligands endogènes et des protéines pour leur biosynthèse, leur dégradation et leur transport. Les cannabinoïdes influencent principalement le système nerveux central (SNC) par leur interaction avec les récepteurs CB1. Ces récepteurs sont abondants dans les régions du cerveau qui contrôlent le mouvement, la pensée, les émotions et la perception sensorielle. Bien qu'ils se trouvent principalement sur les neurones, les récepteurs CB1 sont également présents, à des niveaux moindres, sur diverses cellules gliales telles que les astrocytes et les oligodendrocytes, ainsi que sur les cellules souches neurales. En revanche, les récepteurs CB2 semblent se limiter aux cellules du système immunitaire.
Pharmacologie/thérapeutique des cannabinoïdes
Actuellement, les thérapies pharmacologiques existantes pour la MH sont extrêmement limitées et se concentrent principalement sur le traitement des mouvements choréiques à l'aide de neuroleptiques, et sur l'utilisation de médicaments psychotropes pour traiter la dépression ou les problèmes de comportement.
Les cannabinoïdes ont été étudiés à la fois comme agents neuroprotecteurs et comme agents de soulagement des symptômes, et dans les deux cas, la recherche a atteint la phase clinique. Des études menées sur des modèles animaux ainsi que sur des échantillons de tissus humains post-mortem , provenant de patients atteints de la maladie de Huntington, ont révélé plusieurs changements au niveau des enzymes CB1, CB2 et des enzymes d'hydrolyse ; une réduction du nombre de récepteurs CB1 a également été observée.
La stimulation des récepteurs CB1 a empêché leur détérioration, permettant ainsi au système ECS d'inhiber les événements excitotoxiques à l'origine des lésions neuronales et de réguler la génération de facteurs de croissance qui favorisent la survie des neurones. Les récepteurs CB2 se trouvent principalement dans la microglie, les cellules immunitaires résidentes du système nerveux central (SNC). Elles agissent comme les macrophages du cerveau, constituant la première et principale ligne de défense contre les agents pathogènes et les cellules endommagées, et sécrètent également des facteurs qui soutiennent les neurones ainsi que des molécules anti-inflammatoires, ce qui leur confère une importante fonction de protection. Des données précliniques ont mis en évidence le rôle potentiel de CB2 dans la réduction de l'activation microgliale et la prévention de la neurodégénérescence.
Le tableau suivant résume les effets neuroprotecteurs de divers cannabinoïdes observés dans des modèles précliniques de la maladie de Huntington (MH).
| Cannabinoïde | Récepteur | Modèle | Effet | Notes |
| GAGNER 55,212-2, Δ9-THC | CB1 | Quinolinate, Malonate, R6/2 | Protège les neurones striataux | Peut agir en atténuant les dommages excitotoxiques |
| Agonistes CB1 (sauvetage génétique) | CB1 | R6/2 | Améliore les connexions synaptiques | Non efficace pour la fonction motrice |
| Agonistes CB2 sélectifs | CB2 | Malonate, R6/2, Quinolinate | Réduit l'inflammation, protège les neurones | Cible l'activation microgliale |
| CBD | s/o | 3-Nitropropionate | Protège les neurones | Peut impliquer les PPAR ou des mécanismes antioxydants |
| CBG | s/o | R6/2, 3-Nitropropionate | Protège les neurones | Mécanisme peu clair, indépendant des récepteurs CB |
| CBD + Δ9-THC (Sativex®) | Mixte | Malonate, 3-Nitropropionate | Protège les neurones | L'efficacité dans R6/2 dépend de la forme de Δ9-THC |
Si les études précliniques suggèrent des bénéfices potentiels des cannabinoïdes pour la maladie de Huntington (MH), les essais cliniques ont cependant donné des résultats mitigés.
Les premiers essais se sont concentrés sur le soulagement des symptômes :
- Les premiers essais réalisés dans les années 1990 ont testé les effets du CBD et du THC synthétique (nabilone) sur la réduction des mouvements choréiques, un symptôme caractéristique de la maladie d'Alzheimer. Ces études n'ont toutefois fait état d'aucune amélioration, voire d'une aggravation de la chorée
- Un rapport de cas et une étude pilote ont montré un certain bénéfice du nabilone sur la chorée et les troubles du comportement.
- Récemment, une étude a exploré l'effet de diverses formulations de cannabinoïdes (Sativex®, nabilone, dronabinol) sur la dystonie, un autre symptôme courant de la maladie de Huntington. Les patients ont montré une amélioration de la dystonie, ainsi qu'une réduction de l'irritabilité et de l'apathie.
Efforts de neuroprotection :
Encouragé par les données précliniques sur les effets neuroprotecteurs des combinaisons de CBD et de THC, un essai clinique mené en Espagne a étudié le Sativex® en tant que thérapie potentielle de modification de la maladie dans le cas de la MH. Cela pourrait être dû à la courte période de traitement (12 semaines) et à un fort effet placebo.
Le tableau suivant résume les essais cliniques portant sur l'utilisation des cannabinoïdes dans le traitement de la maladie de Huntington (MH).
| L'étude | Année | Conception | Résultats | Formulations |
|---|---|---|---|---|
| Curtis & Rickards | 2006 | Rapport de cas | Amélioration du comportement et réduction de la chorée chez un patient | Nabilone (1mg gélule/jour) |
| Curtis et al. | 2009 | Essai contrôlé randomisé | Amélioration de la chorée, de l'indice neuropsychiatrique et tendance à l'amélioration du comportement | Nabilone (gélule de 1 ou 2 mg) |
| Saft et al. | 2018 | Étude cas-témoins | Amélioration du score de motricité et du sous-score de dystonie | Sativex® (12 pulvérisations) ou Dronabinol (4,4-5 mg) ou Sativex® (7 pulvérisations) ou Dronabinol (2,8 mg) ou Nabilone (0,5-1 mg) |
| López-Sendón Moreno et al. | 2016 | Essai contrôlé randomisé | Pas de différence significative dans le score moteur | Sativex® (spray oral, jusqu'à 12 sprays/jour) |
Références
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Essais cliniques
Neuroprotection par les cannabinoïdes dans la maladie de Huntington
ClinicalTrials.gov ID NCT01502046
