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Rheumatoide Arthritis (RA) und medizinisches Cannabis
Auch nach jahrzehntelanger medizinischer Forschung sind die spezifischen Ursachen der rheumatoiden Arthritis (RA) noch immer nicht geklärt. Die globale Belastung durch diese chronische systemische Autoimmunerkrankung hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind weltweit etwa 18 Millionen Menschen betroffen.
Die rheumatoide Arthritis (RA) wirkt sich in erster Linie auf das Synovialgewebe aus. Dieses Gewebe kleidet die Hohlräume der Synovialgelenke, Schleimbeutel und Sehnenscheiden aus, insbesondere die Beugesehnen in Händen und Füßen. Es besteht aus einer speziellen Form von Bindegewebe, das Zellen, Fasern und eine extrazelluläre Matrix enthält. Die Synovialmembran, ein Teil dieses Gewebes, produziert Synovialflüssigkeit, die den Knorpel in den Gelenken schmiert und nährt. Die RA ist durch eine systemische entzündliche Polyarthritis gekennzeichnet, d. h. mehrere Gelenke sind gleichzeitig betroffen. Unbehandelt kann die RA zur Zerstörung der Gelenke, zu Deformierungen und sogar zum Tod führen.
Diese Erkrankung gehört zu den Autoimmunkrankheiten, d. h. sie wird durch einen irrtümlichen Angriff des Immunsystems auf gesunde Zellen verursacht. Im Fall der rheumatoiden Arthritis kommt es zu einer Infiltration der Synovialmembran in mehreren Gelenken durch verschiedene Immunzellen, darunter T-Zellen (Schlüsselakteure der adaptiven Immunität), B-Zellen (verantwortlich für die Antikörperproduktion) und Monozyten, die Vorläufer der Makrophagen sind und eine entscheidende Rolle im Entzündungsprozess sowie bei der Gewebereparatur spielen. Das Auftreten und Fortschreiten der rheumatoiden Arthritis folgt einem bestimmten Muster:
- Aktivierung der Endothelzellen: Dies ist der erste Schritt in der Entwicklung der RA.
- Neovaskularisierung: Neue Blutgefäße wachsen in den betroffenen Gelenken.
- Ausdehnung der Synovialmembran: Fibroblasten- und makrophagenähnliche Zellen vermehren sich, was zu einer Verdickung der Synovialschleimhaut führt.
- Pannusbildung: Die erweiterte Synovialmembran, jetzt "Pannus" genannt, dringt in den periartikulären Knochen ein.
- Gelenkschäden: Pannus führt zu Knochenerosionen und Knorpelabbau und verursacht Gelenkschwellungen und -schmerzen.
- Produktion von Zytokinen und Chemokinen: Entzündungsmoleküle wie TNF, IL-6 und GM-CSF werden freigesetzt.
- Entzündung: Zytokine und Chemokine aktivieren Endothelzellen und locken Immunzellen in das Gelenk.
- Bildung von Osteoklasten: Aktivierte Fibroblasten, B-Zellen, T-Zellen, Monozyten und Makrophagen produzieren RANKL, das die Osteoklastenbildung anregt.
- Knorpelabbau: Metalloproteinasen und andere Enzyme bauen die Knorpelmatrix ab.
Wie bereits erwähnt, ist der Mechanismus, der zur klinischen Erkrankung führt, nach wie vor unbekannt; es ist jedoch bekannt, dass sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren eine Rolle spielen. Es wurden mehrere Faktoren identifiziert, darunter:
Genetische Faktoren
- HLA-DRB1-Allele: Der wichtigste genetische Risikofaktor ist das humane Leukozyten-Antigen (HLA)-DRB1-Allel, insbesondere diejenigen mit der Aminosäuresequenz "Shared Epitope". Personen, die diese Allele tragen, haben ein deutlich erhöhtes Risiko, an RA zu erkranken.
- Andere Genorte: Bei der RA wurden weitere genetische Loci nachgewiesen, was auf ein polygenes Vererbungsmuster hindeutet. Auch Wechselwirkungen zwischen Genen und Genen sowie zwischen Genen und Umwelt können eine Rolle spielen.
Umweltfaktoren
- Rauchen: Rauchen ist ein anerkannter Risikofaktor, insbesondere bei Personen mit dem gemeinsamen Epitop. Rauchen erhöht sowohl das Risiko, an RA zu erkranken, als auch den Schweregrad der Erkrankung.
- Parodontitis: Orale Infektionen, wie z. B. Parodontitis, wurden mit einem erhöhten Risiko für RA in Verbindung gebracht.
- Mikrobiom: Die Zusammensetzung des Darm-, Mund- und Lungenmikrobioms kann die Anfälligkeit für RA beeinflussen. Bestimmte Bakterienarten, wie Prevotella und Porphyromonas gingivalis, werden mit der Krankheit in Verbindung gebracht.
- Virale Infektionen: Eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus wurde als potenzieller Risikofaktor für RA vorgeschlagen, da sie mit genetischen Loci in Verbindung mit der Krankheit steht.
Auto-Antikörper
- Rheumafaktor (RF): Das Vorhandensein von RF im Blut ist ein häufiges Merkmal von RA, obwohl es nicht spezifisch für die Krankheit ist.
- Anticitrullinierte Protein-Antikörper (ACPAs): ACPAs sind hochspezifisch für RA und werden oft Jahre vor dem Auftreten klinischer Symptome nachgewiesen.
Andere Faktoren
- Geschlecht: Frauen sind häufiger von RA betroffen als Männer.
- Alter: Die höchste Inzidenz von RA tritt bei Personen im Alter von 60 Jahren und älter auf.
- Geschichte von Lebendgeburten: Nulliparität (keine Kinder zu haben) ist mit einem höheren Risiko für RA verbunden.
- Frühzeitige Exposition: Das Rauchen der Mutter während der Schwangerschaft kann das Risiko einer RA bei den Nachkommen erhöhen.
- Fettleibigkeit: Ein höheres Körpergewicht ist mit einem erhöhten Risiko für RA verbunden.
Diese Faktoren tragen zwar zum RA-Risiko bei, aber es ist wichtig zu wissen, dass nicht jeder, der diese Risikofaktoren aufweist, auch erkrankt.
Jüngste Forschungsergebnisse zeigen auch, dass rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis (RA), Osteoarthritis und Lupus erythematodes (SLE) aufgrund vieler gemeinsamer molekularer und metabolischer Mechanismen mit einem erheblichen kardiovaskulären Risiko verbunden sind, einschließlich ischämischer Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Erkrankungen und peripherer arterieller Erkrankungen. Erschwerend kommt hinzu, dass das komplexe Zusammenspiel genetischer und epigenetischer Faktoren bei der RA in Verbindung mit ihrem fortschreitenden Charakter die klinische Behandlung oft zu einer Herausforderung macht. Dies wird durch die unerwünschten Nebenwirkungen vieler aktueller Behandlungen und die unzureichenden Ansprechraten bei 20-40 % der RA-Patienten noch verschärft. Daher ist die Suche nach neuen und alternativen therapeutischen Alternativen dringend erforderlich.
Cannabinoide, die in Cannabis enthaltenen Wirkstoffe, entfalten ihre Wirkung durch Wechselwirkungen mit spezifischen Rezeptoren im Körper. Die beiden wichtigsten Cannabinoid-Rezeptoren sind CB1 und CB2.
CB1-Rezeptor:
- Sie befinden sich vor allem im zentralen Nervensystem, insbesondere in Bereichen wie Neokortex, Hippocampus, Basalganglien, Kleinhirn und Hirnstamm.
- Bindet an Δ9-THC, die wichtigste psychoaktive Verbindung in Marihuana.
- Vermittelt den Großteil der Wirkungen von THC auf das zentrale Nervensystem.
CB2-Rezeptor:
- Starke Ausprägung im Immunsystem.
- Beteiligt an der Regulierung der Immunfunktion.
- Kommt auch im Gehirn vor, vor allem in Mikroglia (Immunzellen des zentralen Nervensystems).
Cannabinoide und die Regulierung des Immunsystems:
- Das Vorhandensein von CB1- und CB2-Rezeptoren auf Immunzellen deutet auf ihre Rolle bei der Regulierung des Immunsystems hin.
- Studien zeigen, dass Cannabinoide eine entzündungshemmende Wirkung haben können.
- Cannabinoide können die Produktion von Zytokinen und Chemokinen herunterregulieren und die T-regulierenden Zellen hochregulieren, um Entzündungen zu unterdrücken.
Die mögliche antirheumatische Wirksamkeit von Cannabinoiden wurde an mehreren Tiermodellen untersucht. Die Ergebnisse waren vielversprechend und zeigten eine Verringerung der Entzündung, da Cannabinoide die polymorphkernigen Leukozyten bei akuten Entzündungen verringerten, chronische Polyarthritis verhinderten und die Gelenke vor Schäden schützten, indem sie die Entzündung der Synovialzellen und die Zerstörung des Knorpels reduzierten. Sie verringerten auch die Schmerzen, indem sie die Nozizeption (Wahrnehmung schädlicher Reize) bei Adjuvans-induzierter Arthritis verringerten und die Ausschüttung entzündungsfördernder Zytokine wie TNFα unterdrückten. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um ihre Wirksamkeit beim Menschen zu bestätigen.
Es wurden auch Untersuchungen am Menschen durchgeführt, sowohl über das Fortschreiten der Krankheit in der Synovialflüssigkeit als auch über die Auswirkungen von Cannabis auf rheumatoide Schmerzen. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.
Zusammenfassung der Forschung über den Krankheitsverlauf in der Synovialflüssigkeit
| Studie | Autoren | Themen | CannabinoidUntersuchte | Fundstücke |
|---|---|---|---|---|
| Studie über das Endocannabinoid-System | Richardson et al. | Patienten mit Osteoarthritis (OA) und rheumatoider Arthritis (RA) | 2-Arachidonyl-Glycerin, CB1, CB2 | In der Synovialflüssigkeit wurden Endocannabinoide und Cannabinoidrezeptoren gefunden, was auf ihre Beteiligung an rheumatischen Erkrankungen schließen lässt. |
| Ex-vivo-Experimente zu Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) | Johnson et al. | Synovialfibroblasten von Patienten mit OA, RA und Psoriasis-Arthritis | Ajuleminsäure, CP55,940, WIN55,212-2 | Cannabinoide verringerten MMPs und entzündungsfördernde Zytokine, was auf entzündungshemmende Wirkungen schließen lässt. |
| CBD-Effekte auf synoviale Fibroblasten | Follow-up-Studie (Autoren nicht angegeben) | Synovialfibroblasten von RA-Patienten | CBD | CBD reduzierte pro-inflammatorische Zytokine und MMPs, was auf eine entzündungshemmende Wirkung hindeutet. |
| Hundemodell für Osteoarthritis (OA) | Eine andere Gruppe | Spontanes Hundemodell der OA | Nacktes CBD, liposomal eingekapseltes CBD | CBD reduzierte die entzündungsfördernden Zytokine, erhöhte die entzündungshemmenden Zytokine und linderte die Schmerzen. |
| Mausmodell der Lungenentzündung | Verfasser des zusammenfassenden Textes | Mausmodelle für systemische oder lokale Lungenentzündung | Extrakte mit hohem CBD-Anteil, Extrakte mit hohem THC-Anteil | Der Extrakt mit hohem CBD-Gehalt verringerte pro-inflammatorische Zytokine und die Migration von Entzündungszellen. |
| CBD-Effekte auf Th17-Zellen | Kotschenreuther et al. | Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, systemischem Lupus erythematodes | CBD-Öl, Anandamid | CBD und Anandamid verstärkten die Differenzierung von entzündungsfördernden Th17-T-Helferzellen, was zur Vorsicht bei der Verwendung von Cannabinoiden bei RA-Patienten mahnt. |
Zusammenfassung der Forschungsergebnisse zu den Auswirkungen von medizinischem Cannabis auf rheumatoide Schmerzen
| Titel/Autoren der Studie | Themen | Intervention | Art der Verabreichung | Wichtigste Ergebnisse |
|---|---|---|---|---|
| Medizinische Extrakte auf Cannabisbasis (Notcutt et al.) | Patienten mit chronischen Schmerzen (n=34) | THC, CBD, oder gemischte Extrakte | Sublinguales Spray | Extrakte auf THC-Basis sind am wirksamsten zur Schmerzbekämpfung mit minimalen Nebenwirkungen. |
| Sativex® (nicht näher bezeichnete Autoren) | Patienten mit rheumatoider Arthritis (n=58) | Nabiximols (THC + CBD) | Oromukosales Spray (abends) | Signifikante Verbesserungen bei Bewegung, Ruheschmerz und Schlafqualität (keine Verbesserung der Morgensteifigkeit); keine Entzugs- oder schweren Nebenwirkungen. |
| Cannabis bei neuropathischen Schmerzen (nicht näher bezeichnete Autoren) | Patienten mit neuropathischen Schmerzen (n=35) | THC-basiertes Cannabis (mittlere/niedrige Dosis) | Verdampfer | Analgetische Wirkung vergleichbar mit herkömmlichen Schmerzmitteln; leichte, vorübergehende psychoaktive Wirkung. |
| Inhaliertes Cannabis in pharmazeutischer Qualität (nicht näher bezeichnete Autoren) | Fibromyalgie-Patienten (n=20) | Unterschiedliche Cannabis-Sorten (THC/CBD-Gehalt) | Einatmen | Ein hoher THC-Gehalt senkte die Druckschmerzschwelle erheblich; die Wirkung wurde durch CBD abgeschwächt (was auf eine antagonistische Wechselwirkung schließen lässt). |
| Übersicht über klinische Studien zur Schmerzlinderung durch Cannabis (aktuelle Übersicht) | Verschiedene Erkrankungen (einschließlich MS und RA) | Medikamente auf Cannabisbasis | Keine Angaben | Am wirksamsten als unterstützende Therapie bei refraktärer Multipler Sklerose und chronischen rheumatischen Schmerzen. |
| Überprüfung von Arzneimitteln auf Cannabisbasis gegen Arthritis (Neuseeländische Gruppe) | Nicht angegeben (Überprüfung) | Medizinische Produkte auf Cannabisbasis | Keine Angaben | Tierstudien deuten auf Schmerzlinderung hin; Sativex®-Studie am Menschen zeigte keinen Vorteil gegenüber konventioneller Behandlung; keine eindeutigen Beweise für ärztliche Verschreibung. |
Abkürzungen: MS: Multiple Sklerose; RA: Rheumatoide Arthritis; THC: Tetrahydrocannabinol; CBD: Cannabidiol; n: Anzahl der Teilnehmer
Präklinische Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der anti-arthritischen Eigenschaften sowohl psychoaktiver als auch nicht-psychoaktiver Cannabinoide; einige Studien wiesen jedoch auch auf das Vorhandensein unerwünschter Nebenwirkungen hin. Obwohl diese Nebenwirkungen gering und leicht reversibel waren, brachen einige Patienten, die natürliches Cannabis konsumierten, den Konsum ab. Die unerwünschten Wirkungen betrafen vor allem die psychomotorischen Fähigkeiten, was sich in einer verlängerten Reaktionszeit, einer Störung der selektiven Aufmerksamkeit, des Kurzzeitgedächtnisses und der motorischen Kontrolle niederschlug. Darüber hinaus wirkte sich Cannabis auf die kognitiven Fähigkeiten aus, was zu einer verminderten Lernfähigkeit und einem schlechteren Behalten von neuen Informationen führte. Zu den kardiovaskulären Ereignissen, die mit akutem Cannabiskonsum in Verbindung gebracht wurden, gehörten Tachykardie, Hypotonie und ein erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt bei Personen mit Angina pectoris.
Die Wirkung von Arzneimitteln auf Cannabisbasis wurde hauptsächlich in präklinischen In-vitro- und Ex-vivo-Studien beobachtet. Die Variabilität der Cannabinoidrezeptoren wird als mögliche Erklärung für die Diskrepanz zwischen präklinischen Tierstudien und den Ergebnissen beim Menschen angeführt. Darüber hinaus können verschiedene Cannabissorten zu unterschiedlichen Ergebnissen führen. Künftige Forschungsarbeiten sollten sich darauf konzentrieren, die genauen entzündungshemmenden Eigenschaften spezifischer Cannabiskomponenten für jede Sorte zu bestimmen, um die antiarthritischen Eigenschaften der verabreichten Stämme genau zu definieren.
Klinische Studien
| Titel der Studie | URL der Studie | Bedingungen | Studienart |
|---|---|---|---|
| Umfrage zum Cannabiskonsum bei Patienten mit chronisch entzündlicher Arthritis | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33159797/ | Rheumatoide Arthritis | OBSERVATIONAL |
| Auswirkungen von Cannabis auf Schmerzen und Entzündungen bei Patienten mit rheumatoider oder psoriatischer Arthritis | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34510141/ | Rheumatoide Arthritis | Psoriatische Arthritis |
| Therapeutische Wirkung von Cannabidiol bei rheumatoider Arthritis | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04831294 | Rheumatoide Arthritis | Cannabis |
| Ballaststoffe als Nahrungsergänzung bei rheumatoider Arthritis | https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01710358 | Rheumatoide Arthritis | INTERVENTIONELLE |
Referenzen
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