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Artrite reumatoide (RA) e cannabis terapeutica
Anche dopo decenni di ricerca medica, le cause specifiche dell'artrite reumatoide (AR) rimangono elusive. L'onere globale di questa malattia autoimmune cronica è aumentato negli ultimi decenni, colpendo circa 18 milioni di persone in tutto il mondo, secondo i dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
L'artrite reumatoide (AR) colpisce principalmente i tessuti sinoviali. Questo tessuto riveste le cavità delle articolazioni sinoviali, delle borse e delle guaine tendinee, in particolare i tendini flessori delle mani e dei piedi. È composto da una forma specializzata di tessuto connettivo che comprende cellule, fibre e matrice extracellulare. La membrana sinoviale, una parte di questo tessuto, produce il liquido sinoviale, che lubrifica e nutre la cartilagine delle articolazioni. La RA è caratterizzata da una poliartrite infiammatoria sistemica, ovvero diverse articolazioni sono colpite contemporaneamente. Se non trattata, la RA può provocare la distruzione delle articolazioni, deformazioni e persino la morte.
Questa condizione rientra nell'ambito delle malattie autoimmuni, ovvero è causata da un attacco errato del sistema immunitario alle cellule sane. Nel caso dell'artrite reumatoide, ciò comporta l'infiltrazione della membrana sinoviale di più articolazioni da parte di varie cellule immunitarie, tra cui i linfociti T (protagonisti dell'immunità adattativa), i linfociti B (responsabili della produzione di anticorpi) e i monociti, che sono i precursori dei macrofagi e svolgono un ruolo cruciale nel processo infiammatorio e nella riparazione dei tessuti. L'insorgenza e la progressione dell'artrite reumatoide seguono uno schema specifico:
- Attivazione delle cellule endoteliali: È la fase iniziale dello sviluppo della RA.
- Neovascolarizzazione: Nuovi vasi sanguigni crescono nelle articolazioni colpite.
- Espansione della membrana sinoviale: Le cellule simili ai fibroblasti e ai macrofagi proliferano, determinando un ispessimento del rivestimento sinoviale.
- Formazione del pannus: La membrana sinoviale espansa, ora chiamata "pannus", invade l'osso periarticolare.
- Danno articolare: Il pannicolo provoca erosioni ossee e degradazione della cartilagine, causando gonfiore e dolore alle articolazioni.
- Produzione di citochine e chemochine: Vengono rilasciate molecole infiammatorie come TNF, IL-6 e GM-CSF.
- Infiammazione: Citochine e chemochine attivano le cellule endoteliali e attirano le cellule immunitarie verso l'articolazione.
- Generazione di osteoclasti: I fibroblasti, le cellule B, le cellule T, i monociti e i macrofagi attivati producono RANKL, che stimola la formazione di osteoclasti.
- Degradazione della cartilagine: Le metalloproteinasi e altri enzimi rompono la matrice della cartilagine.
Come già accennato, il meccanismo che porta alla malattia clinica rimane sconosciuto; tuttavia, è noto che sono coinvolti sia fattori genetici che ambientali. Sono stati identificati diversi fattori, tra cui:
Fattori genetici
- Alleli HLA-DRB1: Il fattore di rischio genetico più significativo è l'allele dell'antigene leucocitario umano (HLA)-DRB1, in particolare quelli con la sequenza aminoacidica "epitopo condiviso". I soggetti portatori di questi alleli hanno un rischio sostanzialmente maggiore di sviluppare la RA.
- Altri loci genici: Altri loci genetici sono stati implicati nella RA, suggerendo un modello di ereditarietà poligenica. Anche le interazioni gene-gene e gene-ambiente possono avere un ruolo.
Fattori ambientali
- Fumo: Il fumo è un fattore di rischio consolidato, in particolare nei soggetti con epitopo condiviso. Aumenta sia il rischio di sviluppare l'AR che la gravità della malattia.
- Parodontite: Le infezioni orali, come la parodontite, sono state collegate a un aumento del rischio di RA.
- Microbioma: La composizione del microbioma dell'intestino, della bocca e dei polmoni può influenzare la suscettibilità alla RA. Alcune specie batteriche, come Prevotella e Porphyromonas gingivalis, sono state implicate nella malattia.
- Infezioni virali: L'infezione da virus di Epstein-Barr è stata suggerita come potenziale fattore di rischio per la RA, in base alla sua associazione con loci genetici legati alla malattia.
Autoanticorpi
- Fattore reumatoide (RF): La presenza di RF nel sangue è una caratteristica comune dell'AR, sebbene non sia specifica della malattia.
- Anticorpi anti-proteina citrullinata (ACPA): Gli ACPA sono altamente specifici per l'AR e spesso vengono rilevati anni prima della comparsa dei sintomi clinici.
Altri fattori
- Genere: Le donne hanno maggiori probabilità di sviluppare la RA rispetto agli uomini.
- Età: l'incidenza più elevata di RA si registra nei soggetti di età pari o superiore a 60 anni.
- Storia di parti vivi: La nulliparità (non avere figli) è associata a un rischio maggiore di RA.
- Esposizioni precoci: Il fumo materno durante la gravidanza può aumentare il rischio di RA nella prole.
- Obesità: Un peso corporeo maggiore è associato a un aumento del rischio di RA.
Sebbene questi fattori contribuiscano al rischio di RA, è importante notare che non tutti coloro che presentano questi fattori di rischio svilupperanno la malattia.
Recenti ricerche dimostrano inoltre che le malattie reumatiche come l'artrite reumatoide (AR), l'osteoartrite e il lupus eritematoso (LES) sono associate a un notevole rischio cardiovascolare (CV), tra cui cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca, malattia cerebrovascolare e malattia arteriosa periferica, a causa di molti meccanismi molecolari e metabolici condivisi. Per aggiungere ulteriori difficoltà, la complessa interazione di fattori genetici ed epigenetici nella RA, unita alla sua natura progressiva, rende spesso difficili i trattamenti clinici. Ciò è esacerbato dagli effetti collaterali negativi di molti trattamenti attuali e dai tassi di risposta insoddisfacenti nel 20-40% dei pazienti con RA. Pertanto, la ricerca di alternative terapeutiche nuove e alternative è imperativa.
I cannabinoidi, i composti attivi della cannabis, esercitano i loro effetti attraverso l'interazione con specifici recettori dell'organismo. I due recettori principali dei cannabinoidi sono CB1 e CB2.
Recettore CB1:
- Si trova principalmente nel sistema nervoso centrale, in particolare in aree come la neocorteccia, l'ippocampo, i gangli della base, il cervelletto e il tronco encefalico.
- Si lega al Δ9-THC, il principale composto psicoattivo della marijuana.
- Media la maggior parte degli effetti del sistema nervoso centrale del THC.
Recettore CB2:
- Altamente espressa nel sistema immunitario.
- Coinvolti nella regolazione della funzione immunitaria.
- Si trova anche nel cervello, principalmente nella microglia (cellule immunitarie del sistema nervoso centrale).
Cannabinoidi e regolazione del sistema immunitario:
- La presenza dei recettori CB1 e CB2 sulle cellule immunitarie suggerisce il loro ruolo nella regolazione del sistema immunitario.
- Gli studi dimostrano che i cannabinoidi possono avere effetti antinfiammatori.
- I cannabinoidi possono ridurre la produzione di citochine e chemochine e aumentare la regolazione delle cellule T per sopprimere l'infiammazione.
Sono stati utilizzati diversi modelli animali per studiare la possibile efficacia antireumatica dei cannabinoidi. I risultati sono stati promettenti e hanno mostrato una riduzione dell'infiammazione, in quanto i cannabinoidi hanno diminuito i leucociti polimorfonucleati nell'infiammazione acuta, hanno prevenuto la poliartrite cronica e hanno protetto le articolazioni dai danni riducendo l'infiammazione delle cellule sinoviali e la distruzione della cartilagine. Inoltre, hanno ridotto il dolore diminuendo la nocicezione (rilevamento di stimoli nocivi) nell'artrite indotta da adiuvante e hanno soppresso la secrezione di citochine pro-infiammatorie come il TNFα. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per confermare la loro efficacia nell'uomo.
Sono state condotte ricerche anche sull'uomo, sia sulla progressione della malattia nel liquido sinoviale sia sugli effetti della cannabis sul dolore reumatoide. I risultati sono riassunti nelle tabelle seguenti.
Sintesi della progressione della malattia della ricerca nel liquido sinoviale
| Studio | Autori | Soggetti | CannabinoidiStudiati | Risultati |
|---|---|---|---|---|
| Studio sul sistema endocannabinoide | Richardson et al. | Pazienti con osteoartrite (OA) e artrite reumatoide (RA) | 2-arachidonilglicerolo, CB1, CB2 | Sono stati trovati endocannabinoidi e recettori cannabinoidi nel liquido sinoviale, suggerendo il loro coinvolgimento nelle malattie reumatoidi. |
| Esperimenti ex vivo sulle metalloproteinasi di matrice (MMP) | Johnson et al. | Fibroblasti sinoviali di pazienti affetti da OA, RA e artrite psoriasica | Acido ajulemico, CP55.940, WIN55.212-2 | I cannabinoidi hanno ridotto le MMP e le citochine pro-infiammatorie, suggerendo effetti antinfiammatori. |
| Effetti del CBD sui fibroblasti sinoviali | Studio di follow-up (autori non specificati) | Fibroblasti sinoviali di pazienti affetti da RA | CBD | Il CBD ha ridotto le citochine pro-infiammatorie e le MMP, suggerendo effetti antinfiammatori. |
| Modello canino di osteoartrite (OA) | Un altro gruppo | Modello canino spontaneo di OA | CBD nudo, CBD incapsulato con liposomi | Il CBD ha ridotto le citochine pro-infiammatorie, aumentato le citochine anti-infiammatorie e alleviato il dolore. |
| Modello murino di infiammazione polmonare | Autori del testo di sintesi | Modelli murini di infiammazione polmonare sistemica o locale | Estratti ad alto contenuto di CBD, estratti ad alto contenuto di THC | L'estratto ad alto contenuto di CBD ha ridotto le citochine pro-infiammatorie e la migrazione delle cellule infiammatorie. |
| Effetti del CBD sulle cellule Th17 | Kotschenreuther et al. | Pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica, lupus eritematoso sistemico | Olio di CBD, Anandamide | Il CBD e l'anandamide hanno aumentato la differenziazione delle cellule T-helper Th17 pro-infiammatorie, suggerendo cautela nell'uso dei cannabinoidi nei pazienti con RA. |
Sintesi della ricerca sugli effetti della cannabis terapeutica sul dolore reumatoide
| Titolo dello studio/Autori | Soggetti | Intervento | Via di somministrazione | Risultati principali |
|---|---|---|---|---|
| Estratti medicinali a base di cannabis (Notcutt et al.) | Pazienti con dolore cronico (n=34) | THC, CBD o estratti misti | Spray sublinguale | Gli estratti a base di THC sono i più efficaci per il controllo del dolore con effetti collaterali minimi. |
| Sativex® (autori non specificati) | Pazienti con artrite reumatoide (n=58) | Nabiximoli (THC + CBD) | Spray oromucoso (sera) | Miglioramenti significativi del movimento, del dolore a riposo e della qualità del sonno (nessun miglioramento della rigidità mattutina); nessun ritiro o effetti collaterali gravi. |
| Cannabis per il dolore neuropatico (autori non specificati) | Pazienti con dolore neuropatico (n=35) | Cannabis a base di THC (dose medio-bassa) | Vaporizzatore | Risposta analgesica paragonabile agli antidolorifici convenzionali; effetti psicoattivi lievi e transitori. |
| Cannabis di grado farmaceutico inalata (autori non specificati) | Pazienti con fibromialgia (n=20) | Varietà di ceppi di cannabis (contenuto di THC/CBD) | Inalazione | L'alto contenuto di THC ha ridotto significativamente la soglia del dolore da pressione; l'effetto è diminuito dal CBD (suggerisce un'interazione antagonista). |
| Revisione degli studi clinici sulla riduzione del dolore da parte della cannabis (revisione recente) | Varie patologie (tra cui SM e RA) | Farmaci a base di cannabis | Non specificato | Più efficace come terapia adiuvante per la sclerosi multipla refrattaria e il dolore reumatoide cronico. |
| Revisione sui farmaci a base di cannabis per l'artrite (Gruppo Nuova Zelanda) | Non specificato (revisione) | Prodotti medicinali a base di cannabis | Non specificato | Gli studi sugli animali suggeriscono una riduzione del dolore; lo studio sul Sativex® nell'uomo non ha mostrato alcun vantaggio rispetto al trattamento convenzionale; non ci sono prove evidenti per la prescrizione medica. |
Abbreviazioni: SM: Sclerosi Multipla; RA: Artrite Reumatoide; THC: Tetraidrocannabinolo; CBD: Cannabidiolo; n: Numero di partecipanti
Gli studi preclinici mostrano risultati promettenti riguardo alle proprietà antiartritiche dei cannabinoidi psicoattivi e non psicoattivi; tuttavia, alcuni studi hanno anche evidenziato l'esistenza di effetti collaterali negativi. Anche se questi effetti collaterali erano lievi e facilmente reversibili, alcuni pazienti che consumavano cannabis naturale ne hanno comunque interrotto l'uso. Gli effetti avversi riguardavano principalmente le capacità psicomotorie, con conseguente aumento dei tempi di reazione, disturbi dell'attenzione selettiva, della memoria a breve termine e del controllo motorio. Inoltre, la cannabis ha avuto un impatto sulla cognizione, con conseguente diminuzione delle capacità di apprendimento e di ritenzione di nuove informazioni. Infine, gli eventi cardiovascolari associati all'uso acuto di cannabis a base di erbe comprendevano tachicardia, ipotensione e un aumento del rischio di infarto miocardico per le persone con angina pectoris.
Gli effetti dei farmaci a base di cannabis sono stati osservati principalmente in studi preclinici in vitro ed ex vivo. La variabilità dei recettori dei cannabinoidi è suggerita come possibile spiegazione della discrepanza tra gli studi preclinici sugli animali e i risultati sull'uomo. Inoltre, diversi ceppi di cannabis possono portare a risultati diversi. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sulla determinazione delle esatte proprietà antinfiammatorie di specifici componenti della cannabis per ogni varietà, per definire con precisione le proprietà antiartritiche delle varietà somministrate.
Sperimentazioni cliniche
| Titolo dello studio | URL dello studio | Le condizioni | Tipo di studio |
|---|---|---|---|
| Indagine sull'uso di cannabis in pazienti con artrite infiammatoria cronica | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33159797/ | Artrite reumatoide | OSSERVATIVO |
| Impatto della cannabis sul dolore e sull'infiammazione dei pazienti con artrite reumatoide o psoriasica | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34510141/ | Artrite reumatoide | Artrite psoriasica |
| Risposta terapeutica del cannabidiolo nell'artrite reumatoide | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04831294 | Artrite reumatoide | Cannabis |
| Integrazione di fibre nell'artrite reumatoide | https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01710358 | Artrite reumatoide | INTERVENTO |
Riferimenti
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