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Malattia di Parkinson e cannabis terapeutica
La malattia di Parkinson (PD) è il più comune disturbo neurodegenerativo del movimento e il secondo disturbo neurodegenerativo dopo il morbo di Alzheimer, e colpisce tra il 2-3 % della popolazione di 65 anni o più.
La componente di disturbo del movimento del Parkinson è ben riconosciuta, soprattutto per quanto riguarda i tremori. Tuttavia, sono presenti anche altri sintomi motori come rigidità, bradicinesia/acinesia (lentezza dei movimenti/perdita dei movimenti muscolari volontari) e instabilità posturale.
Negli ultimi anni, la ricerca ha dimostrato che sono presenti anche una miriade di caratteristiche non motorie, come il deterioramento cognitivo, la disfunzione autonomica, i disturbi del sonno, la depressione e l'iposmia (perdita dell'olfatto). Inoltre, la componente non motoria sembra precedere di molti anni i sintomi del movimento e colpisce molti sistemi di organi, come quello gastrointestinale e genitourinario, portando a costipazione e disfunzioni urinarie. Altri sintomi precoci sono il disturbo del comportamento del sonno con movimento rapido degli occhi (disturbo del comportamento del sonno REM), l'ipotensione ortostatica (la pressione sanguigna si abbassa quando ci si alza o ci si siede), l'eccessiva sonnolenza diurna e la depressione. I pazienti, tuttavia, spesso non rivelano queste informazioni durante le visite mediche, per imbarazzo o perché non sanno che questi sintomi potrebbero essere correlati al Parkinson.
I fattori di rischio della malattia di Parkinson (PD) includono l'età, il sesso, con i maschi più suscettibili rispetto alle femmine, e anche fattori ambientali come l'esposizione a certi pesticidi e la residenza in aree rurali sono stati collegati a un aumento del rischio di PD. Tossine come l'MPTP, una tossina sintetica, e l'annonacina, una tossina naturale presente in alcuni frutti della famiglia delle Annonaceae, possono causare danni alle cellule cerebrali della substantia nigra pars compacta (abbreviata nigrostriatale o SNc, è una parte del tronco encefalico responsabile della trasmissione dei segnali tra il cervello e il corpo, svolge un ruolo critico nel controllo dei movimenti) e induce una forma di parkinsonismo che differisce leggermente dal tipo classico; inoltre, anche alti livelli di manganese, tricloroetilene e monossido di carbonio, possono portare a una sindrome simile al parkinsonismo.
Malattia di Parkinson e cannabinoidi
Fisiopatologia del Parkinson
Come già accennato, uno dei tratti caratteristici della PD è la perdita di neuroni in aree specifiche della substantia nigra, ma anche l'accumulo intracellulare di α-sinucleina.
Nelle fasi iniziali della malattia, il danno neuronale è limitato a una parte specifica della substantia nigra (così chiamata per il pigmento contenuto in questi neuroni, la neuromelanina, che ha un aspetto simile alla melanina cutanea), chiamata regione ventrolaterale. Quest'area ospita neuroni dopaminergici pigmentati, fondamentali per il controllo del movimento. Gli altri neuroni dopaminergici del mesencefalo sono relativamente inalterati a questo punto, poiché la perdita di cellule stimata in questi gruppi è direttamente correlata alla percentuale di pigmento neuromelaninico presente in essi.
La proteina α-sinucleina si trova principalmente nel cervello dove svolge un ruolo chiave nella comunicazione tra i neuroni attraverso le vescicole sinaptiche, nella regolazione della dopamina e nella funzione dei microtubuli. Nella PD un accumulo di a-sinucleina mal ripiegata si trova in inclusioni intra-citoplasmatiche chiamate corpi di Lewy (Lbs); a causa del misfold diventa insolubile e forma aggregati amiloidi ricchi di foglietti b che si accumulano e formano inclusioni intracellulari, finendo per interrompere le funzioni mitocondriali, lisosomiali e proteasomiali, danneggiando le membrane biologiche e il citoscheletro e portando alla degenerazione neuronale.
Sebbene né la perdita di neuroni dopaminergici pigmentati né la deposizione di α-sinucleina nei neuroni siano esclusive del Parkinson, quando sono combinate presentano una diagnosi definitiva di PD idiopatico.
Genetica
Mentre il PD idiopatico è probabilmente causato dalla combinazione di fattori genetici e ambientali, anche mutazioni in specifici geni ereditati dai genitori possono portare al Parkinson.
Il gene SNCA che codifica per l'alfa-sinucleina è stato la prima causa genetica identificata della malattia di Parkinson e A53T la prima mutazione patogena identificata per SNCA. Altre mutazioni patogene di SNCA possono influenzare la quantità di a-sinucleina o alterare le sue modifiche post-trascrizionali e/o la sua interazione con altri organelli cellulari e sistemi di trasporto. Un esempio è la compromissione della funzione mitocondriale.
Meccanismi mitocondriali alterati nella malattia di Parkinson (PD)
| Gene | Funzione | Danno causato | Conseguenza | Ruolo nella PD |
|---|---|---|---|---|
| ROSA1 | Controllo di qualità mitocondriale (serina/treonina chinasi) | Non riesce a marcare i mitocondri danneggiati | Mitofagia alterata (rimozione dei mitocondri danneggiati) | Contribuisce alla disfunzione mitocondriale nella PD |
| Parkin | Controllo della qualità mitocondriale (E3 ubiquitina ligasi) | Non può essere reclutato da PINK1 per rimuovere i mitocondri danneggiati. | Come PINK1 | |
| LRRK2 (mutante) | Autofagia (pulizia cellulare) | Interferisce con l'autofagia, rallentando la degradazione dell'alfa-sinucleina | Porta all'accumulo di alfa-sinucleina, un segno distintivo della PD | |
| GBA1 | Enzima lisosomiale (glucocerebrosidasi) | Ridotta capacità di metabolizzare la glucosilceramide | Disfunzione lisosomiale, accumulo di sostanze tossiche | Il più importante fattore di rischio genetico noto per la PD |
| LRP10 | Traffico di proteine tra i compartimenti cellulari | Sconosciuto | Può contribuire alla formazione di corpi di Lewy, un segno distintivo della patologia PD in alcuni casi. |
Cannabinoidi
La pianta di cannabis, Cannabis sativa, è ricca di composti chimici chiamati fitocannabinoidi. Ad oggi ne sono stati identificati oltre 100. Il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) è il più importante ed è responsabile degli effetti psicoattivi della marijuana. Il cannabidiolo (CBD), il secondo componente più abbondante, non è psicotropo.
Questi cannabinoidi di origine vegetale imitano il sistema endocannabinoide (ECS) naturale dell'organismo. L'anandamide e il 2-arachidonilglicerolo (2-AG) sono esempi di endocannabinoidi prodotti dal corpo umano. Sia i fitocannabinoidi che gli endocannabinoidi interagiscono con i recettori dei cannabinoidi, in particolare CB-1 e CB-2. Questi recettori sono considerati i più importanti del sistema ECS. Questi recettori sono considerati i componenti più importanti della ECS.
Quando interagiscono con i recettori, i cannabinoidi agiscono come un sistema di feedback, soprattutto nello striato (un nucleo nei gangli basali sottocorticali del prosencefalo) influenzando la quantità di dopamina rilasciata dai neuroni dopaminergici. I cannabinoidi possono anche migliorare gli effetti del GABA (un neurotrasmettitore inibitorio) nei gangli basali, riducendo i segnali eccitatori ai neuroni dopaminergici e sopprimendo la spinta eccitatoria nei neuroni dopaminergici attraverso l'attivazione del CB-1 nelle sinapsi glutammatergiche. Questi meccanismi contribuiscono a ridurre i movimenti involontari (discinesia) nel Parkinson.
Gli studi preclinici indicano anche l'esistenza di meccanismi neuroprotettivi e di effetti di miglioramento del movimento ottenuti con:
- Potenziamento del GABA: I cannabinoidi possono amplificare gli effetti inibitori del GABA nel cervello, portando a un'attività generale più calma e riducendo potenzialmente tremori o movimenti incontrollabili.
- Aumento del rilascio di acetilcolina: I cannabinoidi potrebbero stimolare il rilascio di acetilcolina, un altro neurotrasmettitore coinvolto nel controllo del movimento. Ciò potrebbe contribuire a compensare la carenza di acetilcolina osservata nella malattia di Parkinson.
Gli studi indicano che il sistema endocannabinoide (ECS) è più attivo nella PD, con un aumento dei recettori e delle molecole di cannabinoidi. Ciò suggerisce che il sistema cannabinoide dell'organismo potrebbe cercare di contrastare il processo della malattia.
- È stato dimostrato che i cannabinoidi, come il THC, proteggono i neuroni della dopamina dalla degenerazione in modelli animali di PD.
- I cannabinoidi hanno anche proprietà antinfiammatorie che potrebbero aiutare a prevenire la progressiva perdita di neuroni dopaminergici.
- I cannabinoidi migliorano la funzione motoria in modelli di PD, con alcuni studi che mostrano una riduzione dei tremori, dell'acinesia (difficoltà a iniziare il movimento) e della compromissione motoria.
Effetti farmacologici dimostrati dai cannabinoidi in vari modelli di PD e altre malattie
| Composto | Modello | Profilo di attività |
|---|---|---|
| Oleoiletanolamide (OEA) | Modello di PD con 6-OHDA nei topi | Riduce i sintomi e i marcatori di discinesia |
| Estratto orale di cannabinoidi (OCE) | Pazienti PD discinetici | Inefficace per il trattamento delle discinesie |
| Cannabis (fumata) | Pazienti PD | Migliora il tremore, la rigidità, la bradicinesia, il sonno e il dolore |
| WIN-55,212-2 | Modello di fluttuazione motoria del PD indotto dalla L-DOPA | Riduce i movimenti involontari anomali |
| OEA e Palmitoiletanolamide (PEA) | Neuroinfiammazione indotta da LPS nei ratti | Riduce lo stress ossidativo e nitrosativo |
| WIN-55, 212-2 e HU-210 | Neuroinfiammazione indotta da LPS nei ratti | Protegge i neuroni, inibisce la risposta infiammatoria |
| THC | Neurotossicità indotta da MPP+, lattacistina e paraquat | Protegge i neuroni |
| THCA, THC e CBD | Citotossicità indotta da MPP+ | Protegge i neuroni e ha effetti antiossidanti |
| WIN-55,212-2 | Movimenti involontari anomali indotti da L-DOPA | Migliora i sintomi |
| WIN-55,212-2 | Citotossicità indotta da PSI | Protegge le cellule |
| WIN-55, 212-2 e HU-210 | Modello MPTP di PD | Protegge i neuroni, riduce l'infiammazione, migliora le funzioni motorie |
| (9)-THCV | Lesioni unilaterali da 6-OHDA nei ratti | Migliora la funzione motoria e protegge i neuroni |
| (9)-THCV | Modello LPS di PD nei topi | Riduce l'infiammazione e protegge i neuroni |
| AM251 e HU210 | Modello di discinesia indotta da levodopa | HU210 riduce alcuni movimenti anormali |
| WIN-55,212-2 | Modello MPTP di PD | Protegge i neuroni |
| Rimonabant | Lesioni unilaterali di 6-OHDA | Migliora la funzione motoria |
| JWH015 | Modello MPTP di PD | Riduce l'infiammazione |
| Vettore adenovirale per l'espressione del recettore CB1 | Modello R6/2 della malattia di Huntington | Protegge i neuroni e ne migliora la funzionalità |
| CBD | Modello 3NP della malattia di Huntington | Protegge i neuroni |
| CBD | Modello di PD con 6-OHDA | Aumenta gli enzimi antiossidanti |
| Vari cannabinoidi | Vari modelli | Potenziali effetti antiossidanti |
| Cannabinoidi | Vari modelli | Può ridurre la neuroinfiammazione |
| CBD | Modello di β-amiloide della malattia di Alzheimer | Protegge i neuroni e ne favorisce la crescita |
| JWH-133 | Modello AβPP/PS1 della malattia di Alzheimer | Riduce l'infiammazione e l'accumulo di proteine anomale. |
| Sativex® | Modello di malattia di Alzheimer con sovraespressione di Tau | Riduce l'infiammazione e i radicali liberi |
| MDA7 | Modello di malattia di Alzheimer indotto dall'Aβ | Riduce l'infiammazione, favorisce l'eliminazione delle proteine, migliora la memoria. |
| CBG | Modello 3NP della malattia di Huntington | Migliora la funzione motoria, protegge i neuroni, riduce l'infiammazione |
| HU210 | Modello di mutazione dell'huntingtina | Protegge le cellule |
| ACEA, HU-308 e CBD | Modello malonato della malattia di Huntington | Riduce l'infiammazione |
Abreviazioni: LPS = lipopolisaccaride; 6-OHDA = 6-idrossidopamina; PSI = inibitore del proteasoma; 3NP = acido 3-nitropropionico; MPP+ = 1-metil-4-fenilpiridinio; SN = substantia nigra; TH = tirosina idrossilasi
Riferimenti
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Sperimentazioni cliniche
Olio di cannabis per il dolore nel morbo di Parkinson,
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03639064,Parkinson Disease,INTERVENTIONAL
Effetto della cannabis terapeutica sui sintomi non motori della malattia di Parkinson
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05106504,”Bladder,Overactive|Parkinson Disease”,OBSERVATIONAL
I risultati richiedono l'integrazione nazionale con la cannabis come medicina
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03944447,Chronic Pain|Chronic Pain Syndrome|Chronic Pain Due to Injury|Chronic Pain Due to Trauma|Fibromyalgia|Seizures|Hepatitis C|Cancer|Crohn Disease|HIV/AIDS|Multiple Sclerosis|Traumatic Brain Injury|Sickle Cell Disease|Post Traumatic Stress Disorder|Tourette Syndrome|Ulcerative Colitis|Glaucoma|Epilepsy|Inflammatory Bowel Diseases|Parkinson Disease|Amyotrophic Lateral Sclerosis|Chronic Traumatic Encephalopathy|Anxiety|Depression|Insomnia|Autism|Opioid-use Disorder|Bipolar Disorder|Covid19|SARS-CoV Infection|COVID-19|Corona Virus Infection|Coronavirus,INTERVENTIONAL
Cannabinoidi per la malattia di Parkinson: Risultati di sperimentazioni cliniche e studi osservazionali
| Cannabinoide | Disegno dello studio | Effetti sulla malattia di Parkinson | Risultati |
| Nabilone (cannabinoide sintetico) | RCT (doppio cieco, controllato con placebo) | Discinesia indotta da levodopa (LID) | Riduzione della gravità e della durata del LID |
| Cannador (estratto di cannabis con THC e CBD) | RCT (doppio cieco, controllato con placebo) | LID, funzione motoria, qualità della vita, sonno, dolore, parkinsonismo generale | Nessun effetto significativo su LID o sulla maggior parte delle altre misure. |
| Anandamide (cannabinoide endogeno) | RCT | Sintomi motori, LID | Nessun effetto significativo |
| CBD | RCT | Sintomi motori, LID, parkinsonismo generale, benessere, qualità della vita | Risultati contrastanti; alcuni studi hanno mostrato un miglioramento del benessere e della qualità di vita, ma un effetto limitato sui sintomi motori. |
| CBD | RCT (crossover) | Ansia, tremore | Riduzione dell'ansia, nessun effetto sul tremore |
| Nabilone | RCT | Mentalità, comportamento, umore, sintomi motori, parkinsonismo generale, qualità della vita, sonno, dolore | Miglioramento della mentalità, del comportamento e dell'umore; nessun effetto chiaro sui sintomi motori. |
| Cannabis (osservazionale) | Osservazionale (questionario retrospettivo) | Sintomi motori, parkinsonismo generale, discinesia, dolore | Miglioramento auto-riferito in alcuni aspetti, ma generalizzabilità limitata |
| CBD (osservazionale) | Osservazionale (pilota in aperto) | Psicosi, sintomi motori, discinesia, parkinsonismo complessivo | Miglioramento della psicosi; effetto limitato sui sintomi motori |
| Cannabis (osservazionale) | Osservazionale (in aperto) | Sintomi motori, sintomi non motori | Miglioramento dei sintomi motori per alcuni, nessun effetto per altri |
| Cannabis (osservazionale) | Osservazionale (questionario retrospettivo) | Qualità della vita, umore, sonno, energia, sintomi motori | Miglioramento auto-riferito in alcuni aspetti, ma generalizzabilità limitata |
| Cannabis (osservazionale) | Osservazionale (in aperto) | Dolore, sintomi motori | Riduzione del dolore in alcuni casi, miglioramento dei sintomi motori in altri. |
| Cannabis (osservazionale) | Osservazionale (questionario retrospettivo) | Sintomi motori, sintomi non motori | Miglioramento auto-riferito in alcuni aspetti, ma generalizzabilità limitata |
| Cannabis (osservazionale) | Osservazionale (questionario retrospettivo) | Sintomi motori, sintomi non motori | Miglioramento auto-riferito in alcuni aspetti, ma generalizzabilità limitata |
| Olio di cannabis (osservazionale) | Osservazionale (questionario retrospettivo) | Sintomi motori, sintomi non motori | Miglioramento auto-riferito in alcuni aspetti, ma generalizzabilità limitata |
| Cannabis (osservazionale) | Osservazionale (questionario retrospettivo) | Sintomi motori, sintomi non motori | Miglioramento auto-riferito in alcuni aspetti, ma generalizzabilità limitata |
